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利妥昔单抗(美罗华)上市十周年—会上解剖各种淋巴瘤

来源:康爱多网上药店   发布时间:2010年11月13日   
    温馨提示: 2009年10月24日,第八届罗氏淋巴瘤论坛暨利妥昔单抗(美罗华)上市十周年庆典在天津召开,本次大会由北京肿瘤医 院朱军教授主持,中国工程院院士孙燕教授和王振义教授为大会致辞并对美罗华中国上市十年寄语。其中会议内容包括利妥昔单抗(美罗华)中国十年回顾、非霍奇金淋巴瘤研究进展、滤泡细胞淋巴瘤等详细的解剖。

      2009年10月24日,第八届罗氏淋巴瘤论坛暨利妥昔单抗(美罗华)上市十周年庆典在天津召开,本次大会由北京肿瘤医 院朱军教授主持,中国工程院院士孙燕教授和王振义教授为大会致辞并对美罗华中国上市十年寄语。其中会议内容包括利妥昔单抗(美罗华)中国十年回顾、非霍奇金淋巴瘤研究进展、滤泡细胞淋巴瘤等详细的解剖。

利妥昔单抗(美罗华)中国十年回顾
      沈悌教授首先回顾了 利妥昔单抗(美罗华)作为一个成功用于临床治疗的单克隆抗体在中国应用的十年。在此期间,利妥昔单抗(美罗华)不仅挽救了众多B细胞肿瘤患者的生命,改 善了他们的生活质量,也推动了中国医生对淋巴瘤的临床与基础研究,并在这一领域开展了充分的国际交流。
      2002年3月-2003年2月,中国的血液-肿瘤科医生,在罗氏公司的支持下,开展了一项“美罗华联合CHOP方案治疗初始非霍奇金淋巴瘤” 的多中心临床研究,证实利妥昔单抗(美罗华)与CHOP化疗方案联合应用(R-CHOP方案),治疗新诊断的CD20+非霍奇金淋巴瘤总有效果比率达到90% 以上。中国医生较早开始将利妥昔单抗(美罗华)用于弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL),首先提出应用利妥昔单抗(美罗华)要预防乙型肝炎病 毒(HBV)激活,证实鞘内注射利妥昔单抗(美罗华)安全有效,推动利妥昔单抗(美罗华)用于自身免疫性疾病,对利妥昔单抗(美罗华)的临床应用作出贡 献。十年来罗氏公司也组织了很多淋巴瘤方面的国际交流,如NCCN诊治指南中文版、Lugano国际淋巴瘤会议。目前,利妥昔单抗(美罗华)已成为 CD20+B细胞淋巴瘤的首选治疗方案组成部分,在临床研究中已用于其他血液病,对难治的自身免疫性疾病也有效。
      朱军教授从利妥昔单 抗(美罗华)在中国的十年临床应用,总结了其在DLBCL治疗中面临的问题和挑战。虽然利妥昔单抗(美罗华)的出现使得DLBCL的治疗取得了很大进步, 但仍有少部分患者治疗无效、复发甚至死亡,说明还需要更安全、更有效的使用。如妥善处理并发症,预防输注反应和肿瘤溶解综合征,注意乙肝患 者可能出现的HBV爆发。通过新的检测手段(如PETCT、流式细胞术等),新的预测因子(c-myc、STAT3等),使用白细胞介素2增强利妥昔单抗 (美罗华)介导的细胞毒杀伤效应,更准确有效地使用利妥昔单抗(美罗华)。通过学习WHO分类,努力辨别各种类型,寻找新的基因标志和预后因素进行风险评 估,遵循NCCN及其他先进诊疗指南,实现规范化一线分层治疗及疗效调整治疗,安全合理使用利妥昔单抗(美罗华)及其他新药,积极参与临床试验,中国的临 床医生可以更好地让利妥昔单抗(美罗华)给患者带来更多益处。

非霍奇金淋巴瘤研究进展
      弥漫性大B细胞淋巴瘤
      从利妥昔单抗(美罗 华)问世以来,DLBCL的治疗经历了从传统化疗方案向利妥昔单抗(美罗华)联合化疗的转变,R-CHOP方案治疗B细胞淋巴瘤的疗效已得到大量研究证 实。李军民教授介绍了上海地区DLBCL多中心回顾性研究结果,同样显示R-CHOP能够显著改善DLBCL的疗效和生存情况,不同的蒽环类药物(多柔比 星和表柔比星)疗效相近。由于我国乙型肝炎患者基数大,而且淋巴瘤患者中乙型肝炎患者比例高,HBV再激活是临床上值得关注的问题。黄慧强教授介绍,中山 大学肿瘤内科使用R-CHOP方案治疗DLBCL,中位无进展生存(PFS)达38月,5年总生存(OS)为76%,中位生存时间为70个月,取得很好的 疗效。而且在治疗过程中研究发现,利妥昔单抗(美罗华)快速滴注安全有效,可节约大量时间。
    目前已有很多研究证 实自体造血干细胞移植(ASCT)支持下高剂量化疗可以提高侵袭性淋巴瘤高危患者的疗效,利妥昔单抗(美罗华)在常规化疗领域的成功并不能取代高剂量化疗 在高危患者中的意义。在接受R-CHOP方案治疗的DLBCL患者中,近半数具有不良预后因素的高危患者OS仅为55%左右,治疗仍有改善的迫切需要。
      既往关于高剂量化疗 的研究对于高危因素界定不统一,混杂了多种病理类型,包括部分对化疗不敏感患者,对国际预后指数(IPI)回顾性分析结果也不一致。联合使用新机制的药 物,减少采集物中的恶性细胞,维持高的缓解率仍然是改善高剂量化疗疗效的主要方法。石远凯教授介绍,近期国内多中心研究和国外研究均显示,利妥昔单抗(美 罗华)联合ASCT高剂量化疗可明显提高高危DLBCL患者缓解率,对移植后达到完全缓解的患者,用利妥昔单抗(美罗华)维持治疗可取得更好的长期生 存。
      对于复发性、难治性 B细胞淋巴瘤,2008年《血液》(Blood)杂志发表的一项研究显示,与DHAP(地塞米松、顺铂、阿糖胞苷)方案相比,联合利妥昔单抗(美罗华)的 R+DHAP方案治疗CD20+的非霍奇金淋巴瘤可显著提高患者的缓解率、无失败生存(FFS)和PFS。2008年另一项研究比较利妥昔单抗(美罗华) 联合ESHAP(依托泊苷、甲基泼尼松龙、顺铂、阿糖胞苷)方案挽救治疗DLBCL患者疗效,结果显示虽然在一线治疗中接受利妥昔单抗(美罗华)治疗对挽 救治疗的疗效有一定影响,但无论之前是否接受过利妥昔单抗(美罗华)治疗,R+ESHAP化疗方案均可显著提高患者的缓解率、PFS和OS。最新的 CORAL研究显示ICE方案和DHAP方案在联合利妥昔单抗(美罗华)的情况下,治疗CD20+的复发或难治性DLBCL疗效一致,无显著差异。我国中 山大学肿瘤医院使用利妥昔单抗(美罗华)联合化疗治疗复发性/难治性非霍奇金淋巴瘤,1、2和3年OS分别达72.9%、62.8%和62.8%。
    利妥昔单抗(美罗 华)联合ASCT同样可以提高复发性DLBCL的生存期,因此复发性DLBCL的治疗观念从过去的单纯化疗或联合ASCT发展为目前的利妥昔单抗(美罗 华)免疫化疗或联合ASCT、PET评估,未来可能会有更多的靶向药物出现,进一步提高复发性DLBCL的疗效。
      目前关于DLBCL 维持治疗方面的研究较少,2006年的ECOG 4494研究显示,使用利妥昔单抗(美罗华)维持治疗可显著提高DLBCL患者的FFS,但OS与对照组无显著差别。但ECOG 4494研究纳入的均为60岁以上病例,且未进行IPI分层分析,其维持治疗的方案为每半年一次。因此,夏忠军教授对DLBCL的维持治疗进行了进一步研 究,对DLBCL和FL Ⅲ级患者在诱导化疗完成4~8周后开始利妥昔单抗(美罗华)375 mg/m2 每3个月一次,为期2年的维持治疗,目前完成12个疗程5例,完成9个疗程6例,完成7个疗程3例,完成1~4个疗程5例,仅有1例FL和1例DLBCL 复发,且安全性良好。还有两项关于维持治疗的最新研究,NHL-13(初治DLBCL)和CORAL/LY-12(复发/难治DLBCL),尚未完成,结 果令人期待。

滤泡细胞淋巴瘤
      早期研究显示,对于 多次复发的FL,利妥昔单抗(美罗华)单药治疗在每次复发时均有较好的缓解率,既往是否接受过利妥昔单抗(美罗华)治疗影响不大。SAKK 35/98试验(2004年)对初治/复发FL、ECOG 1496试验(2005年)对初治FL、EORTC 20981试验(2005年)对复发FL的研究均显示,利妥昔单抗(美罗华)维持治疗可明显提高中位PFS。2008年《血液》杂志发表的研究显示,在 CHOP±R方案治疗后复发的FL患者,使用利妥昔单抗(美罗华)维持治疗可显著提高PFS,2009年的荟萃分析也提示利妥昔单抗(美罗华)维持治疗可 提高患者OS。因此,利妥昔单抗(美罗华)维持治疗能够清除微小残留病变(MRD),延长无病生存时间。

套细胞淋巴瘤
      对于套细胞淋巴瘤 (MCL),与干扰素维持治疗相比,ASCT能显著提高PFS,而在诱导化疗、ASCT后加入利妥昔单抗(美罗华)可明显提高PFS和OS。2004年 《血液》杂志发表的研究显示,利妥昔单抗(美罗华)联合沙利度胺治疗复发性套细胞淋巴瘤完全缓解率达31%,中位PFS为20.4个月,3年OS达到 75%。
Buske教授介绍了德国的MCL治疗经验。系统的MCL治疗包括诱导、巩固和维持3个阶段。多项研究已证实,对于初治的MCL患者的一线治疗,如果能够 耐受化疗,接受利妥昔单抗(美罗华)联合化疗比单纯化疗疗效提高10%~30%,FFS也得到延长。对于复发MCL患者的二线治疗,单纯使用FCM(氟达拉滨、 环磷酰胺、米托蒽醌)方案化疗几乎无患者得到完全缓解,而FCM联合利妥昔单抗(美罗华)治疗则有近1/3的患者获得完全缓解。2007年的荟萃也显示, 化疗联合利妥昔单抗(美罗华)疗效优于单独化疗方案。大剂量阿糖胞苷的化疗方案可能获得更好的疗效,但MCL的主要群体——老年患者,并不容易耐受。
      在初始治疗降低肿瘤 负荷后,无论患者是否获得完全缓解,都应该继续ASCT巩固治疗。研究显示,ASCT巩固治疗优于临床常用的干扰素治疗(中位缓解持续时间3.7年对 1.6年),初始治疗获得完全缓解的患者,PFS获益更明显。在MRD检测方面,对于不同的化疗方案,使用利妥昔单抗(美罗华)联合治疗的MRD均明显少 于单独化疗方案。
      与仅观察相比,利妥 昔单抗(美罗华)的维持治疗可显著提高缓解持续时间,而且可以将MRD降低到很低的水平,最新比较利妥昔单抗(美罗华)和干扰素维持治疗的研究还在进行 中,其结果可能在2011年公布。为了进一步提高MCL的疗效,很多使用传统化疗方案以外药物(如硼替唑米、Temsirolimus、沙利度胺)的研究 正在进行中。

间变性大细胞淋巴瘤诊治综述
      刘霆教授详细介绍了 ALCL的特点和治疗。ALCL大部分为T细胞表型,细胞遗传学主要为t(2;5)(p23;q35)易位,导致ALK过度表达。在分子生物学方 面,70%~80%有TCR重排。ALCL中ALK+约占60%,有独特的临床病理特点,主要为年轻患者,全身病变多见,组织学类型多变。ALCL中 ALK-患者约40%,是异质性强的一组疾病,原发皮肤多见,CD30强表达。
      对于ALCL目前没 有标准的治疗方案,以蒽环类为基础的化疗为主,大约80%的儿童和60%的成人ALK+患者可通过化疗治愈,ALK-患者疗效差,对于高危因素和复发患 者,可选用ASCT治疗。一些新的药物,如小分子ALK抑制剂、抗CD30单克隆抗体等可能在将来的治疗中发挥更大的作用。

总结
      大量国内外循证医学 研究已证实利妥昔单抗(美罗华)在治疗非霍奇金淋巴瘤、CLL和自体免疫性疾病方面的疗效,利妥昔单抗(美罗华)中国上市十年来,不仅使大量的患者受益, 也促使我国的淋巴瘤诊断治疗水平得到提高,将临床医生与病理医生紧密结合起来。随着我国临床治疗经验的丰富,临床医生间的合作不断增多,临床试验越来越规 范,更促进了适合中国国情的NCCN诊治指南中文版的制定和推广,进一步规范了淋巴瘤的诊治。而且利妥昔单抗(美罗华)的疗效也使更多适应证的患者获 益。  

 

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